Mais les scandales financiers et les pertes de vies humaines, suite aux maladies telles que la fièvre jaune et la malaria sur le chantier, font que les travaux avortent et provoquent la faillite de la compagnie de Lesseps.
Les Américains, toujours à l'affût d'une aubaine pour affermir leur pouvoir dans le monde, rachètent alors la concession et le matériel déjà sur place pour 40 millions de dollars. Cependant, ils doivent convaincre les dirigeants colombiens qui s'opposent à l'intrusion américaine sur leur sol.
Roosevelt, alors président, ne recule devant rien pour ouvrir à son pays un passage plus avantageux que celui du détroit de Magellan. Il lance sa flotte de vaisseaux de guerre et va encourager les panaméens à conquérir leur indépendance face à la Colombie.
Le 3 novembre 1903, le Panamá devient un État indépendant et les État-Unis le reconnaissent légitimement.
Pour remercier les États-Unis d'Amérique, le nouvel état accepte de parapher le traité Hay-Brunau-Varilla, lequel donne aux États-Unis la souveraineté absolue sur la zone du canal, une zone qui couvrira 16 km de largeur par 80 km de longueur.
Roosevelt, au nom de son pays, remet toutefois au Panamá 10 millions de dollars pour l'acquisition de ce projet, encore à réaliser.
On amorce donc les travaux dès le début de 1904. Évidemment, un œuvre de cette envergure et de cette complexité demande le concours de plusieurs milliers d'individus, venus de plus de 90 pays à travers le monde, pour mettre l'épaule à la roue.
Des centaines d'entre eux auront sacrifié leur vie à ce projet, mourant de maladies imputables aux moustiques, disparaissant dans les glissements de terrain ou décimés par les accidents de parcours.