L'objectif premier de ses voyages est de découvrir les Indes ou la Chine. Christophe Colomb propose d'abord son projet à Jean II du Portugal, qui le rejette, connaissant déjà la route des Indes, par le biais du cap de Bonne-Espérance.
Déçu par ce refus, il négocie alors avec l'Espagne, face à Ferdinand d'Aragon et Isabelle de Castille. Ceux-ci hésitent dans un premier temps, puis la reine Isabelle accepte, jugeant que l'investissement pourrait s'avérer hautement lucratif pour son pays, en pleine folie de conquêtes.
Christophe Colomb obtient également, en plus de l'approbation des souverains, un titre d'Amiral de l'océan et de vice-roi de toutes les terres qu'il découvrira.
À la tête d'un équipage de près de cent membres, de deux caravelles, ainsi que d'une caraque, Colomb amorce sa quête le 3 août 1492, depuis Palos et fait voile vers l'Ouest.
Après une halte aux Canaries, l'expédition atteint un rivage, le 12 octobre 1492. Colomb croit alors être arrivé aux Indes, mais il s'agit plutôt de l'île de Guanahani, aux Bahamas, qu'il baptise San Salvador.
Un premier contact est effectué avec les autochtones (les Indiens selon Colomb), mais, déçu de ne trouver ni or ni richesses, le navigateur poursuit son voyage.
Sur sa route, il découvre encore Cuba, qu'il appelle Juana, en l'honneur de la fille des rois catholiques d'Espagne. Là, les indigènes lui offrent évidemment du tabac, qu'il fera découvrir aux Européens en rentrant.
Malgré l'absence d'or dans la région, Colomb continue néanmoins son périple pour atteindre Haïti, qu'il baptise Hispaniola. Cette grande île à l'est de Cuba lui livre, à sa plus grande joie, de l'or en grande quantité.
L'explorateur y laisse une quarantaine de membres d'équipage dans un fort, baptisé Navidad. Mais dès janvier 1493, forcés par l'état croupissant des bateaux, les marins prennent le chemin du retour, chahutés par de terribles tempêtes, et accostent au Portugal, en Mars 1493.
Christophe Colomb, plus ambitieux que jamais, repart en Septembre 1493, de Cadiz cette fois, à la tête de 17 navires et de 1500 hommes, ayant pour vocation de devenir colons et de peupler ces nouvelles terres acquises au nom de l'empire hispanique.
Empruntant un tracé un peu différent, il croise de nouvelles îles telles que la Guadeloupe, Saint-Martin, Porto Rico et la Jamaïque.
Ce nouveau voyage donne lieu cependant à une série de mésaventures. Colomb découvre entre autres, les mœurs des aborigènes, qu'il juge barbares, notamment à cause d'un cannibalisme avéré, et il décide d'évangéliser les différentes tribus.
Il rentrera au cours de l'été 1496, sur Séville, avec quelques navires sur lesquels prennent place de nombreux esclaves.